痛風(fēng)是一個(gè)古老的疾病，在與之斗爭(zhēng)的漫長(zhǎng)歲月中，人們積累了豐富的經(jīng)驗(yàn)，對(duì)它有了深刻的了 解，特別是近十幾年各國(guó)相繼制定了診治指南，有關(guān)認(rèn)識(shí)似乎已臻完美，但事實(shí)遠(yuǎn)非如此，我們對(duì)它的認(rèn)識(shí)仍處在“發(fā)現(xiàn)問(wèn)題一解決問(wèn)題”的無(wú)限循環(huán)之中。

  特別是近年來(lái)，隨著臨床知識(shí)的積累和影像技術(shù)的應(yīng)用，一些新的問(wèn)題浮出水面，其中有些問(wèn)題直接對(duì)已有的概念提出了挑戰(zhàn)。

  現(xiàn)將這些問(wèn)題簡(jiǎn)述如下。關(guān)于高尿酸血癥的定義盡管高尿酸血癥在痛風(fēng)的病理生理中很重要， 但對(duì)高尿酸血癥的定義似乎尚無(wú)共識(shí)。

目前的定義有2種：高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)學(xué)定義和理化定義。 高尿酸血癥的統(tǒng)計(jì)定義：血清尿酸濃度在人群中呈正態(tài)分布

  {1}，超過(guò)互+壓定義為高尿酸血癥。這個(gè)定義被大多數(shù)實(shí)驗(yàn)室所使用。根據(jù)該定義，血尿酸正常值在不同人群、不同性別、不同種族和不同時(shí)代都有很大差別。比如男性比女性高；女性正常值在絕經(jīng)后增加；老年人比青年人高；在新西蘭，毛利人的平均血尿酸水平比歐裔入高。高尿酸血癥的理化定義：出現(xiàn)痛風(fēng)的前提是尿酸鹽形成結(jié)晶，所以根據(jù)尿酸鹽的飽和點(diǎn)制定物理化學(xué) 定義似乎是合乎邏輯的。在37℃，使試管中鈉含量 與間質(zhì)液中相同時(shí)，尿酸鈉溶解度極限是64 mg／L (本文按1 mg／I；6斗mol／L進(jìn)行換算)，再考慮血漿蛋 白結(jié)合的尿酸量，教科書中通常界定高尿酸血癥為 尿酸水平68 m∥L或70 mg／L，盡管通常測(cè)定血清而 不是血漿的尿酸值。這個(gè)定義也有它的局限性，飽和 點(diǎn)隨溫度和局部環(huán)境不同可能有改變。尿酸的溶解 度隨溫度降低而降低，這也許是痛風(fēng)主要影響關(guān)節(jié) 遠(yuǎn)端的原因：在35℃(大拇指的估計(jì)溫度)尿酸在溶 液中的溶解極限為60 mg／L。最重要的是，晶體不在 溶液中沉積，雨在組織中，特別是在軟骨表面，軟骨 成分可能會(huì)干擾結(jié)晶過(guò)程。最近，有研究觀察到晶體 有序地沿軟骨的膠原纖維排列，提出暴露的和(改變的纖維可以在尿酸鈉結(jié)晶中起作用

  {2}。尿酸鈉結(jié)晶過(guò)程復(fù)雜，至今尚未完全了解。因此，從物理化學(xué) 角度界定高尿酸血癥也未必精準(zhǔn)，因?yàn)殛P(guān)節(jié)組織中 尿酸鈉的飽和點(diǎn)并不知道。 一個(gè)近期的研究13】利用我國(guó)臺(tái)灣全民健康保險(xiǎn) 數(shù)據(jù)庫(kù)的資料對(duì)60 181名男性和72 375名女性 平均隨訪了7．31年，這些人在基線時(shí)無(wú)痛風(fēng)癥狀。 結(jié)果顯示，在超過(guò)65歲的男性中，基線血尿酸低于56 mg／L時(shí)，年痛風(fēng)發(fā)病率為0.70％伊0．77％。，基線血 尿酸56～60 mg／L和61～70 mg／L，痛風(fēng)發(fā)生率分別為1.02％。和2.10％儼3．39％o。這似乎顯示，尿酸水平長(zhǎng)期高于60 mg／L足以增加痛風(fēng)的風(fēng)險(xiǎn)。這與以往的報(bào) 告是一致的，以往的報(bào)告說(shuō)5％～10％老年痛風(fēng)患者 最高血尿酸在60～70 mg／L14j。痛風(fēng)風(fēng)險(xiǎn)由高尿酸血癥 的水平和病程確定，考慮到人的平均壽命在增加，把 高尿酸血癥閾值設(shè)置為60 mg／L似乎是可行的。把正常值設(shè)定為降尿酸治療的目標(biāo)值【s1有很大好處它可能提高降尿酸治療依從性和效果，因?yàn)榛颊呓?jīng)常 不理解為什么必須把血尿酸水平降低到實(shí)驗(yàn)室報(bào)告 的正常值范圍以下。2對(duì)痛風(fēng)分期的新認(rèn)識(shí) 根據(jù)自然病程，既往把高尿酸血癥和痛風(fēng)之間 的關(guān)系描述為3個(gè)連續(xù)階段：無(wú)癥狀高尿酸血癥、間 歇性痛風(fēng)和慢性痛風(fēng)ItI。 最近的幾項(xiàng)研究報(bào)道在長(zhǎng)期無(wú)癥狀高尿酸血癥患者的關(guān)節(jié)和肌腱中，超聲檢查可在30％～50％的患 者中發(fā)現(xiàn)尿酸鹽沉積。有趣的是，超聲發(fā)現(xiàn)早期臨床 痛風(fēng)患者(1次或2次痛風(fēng)發(fā)作)尿酸沉積的比例與 那些無(wú)癥狀高尿酸血癥患者相似[61，表明該測(cè)定方法 對(duì)小的尿酸沉積敏感性低，而對(duì)慢性痛風(fēng)大的尿酸 沉積敏感性高川。因此85％～90％無(wú)癥狀高尿酸血癥 患者可能已有尿酸晶體沉積。同樣，關(guān)節(jié)鏡檢查在一 些沒(méi)有痛風(fēng)病史患者的軟骨表面觀察到大量尿酸晶 體㈣。Sun等i91)羽雙能CT對(duì)80例痛風(fēng)發(fā)作期的患者 及22例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者進(jìn)行了檢查。結(jié)果發(fā) 現(xiàn)80例急性痛風(fēng)患者79例有尿酸鹽沉積，22例無(wú)癥狀高尿酸血癥患者19例有尿酸鹽沉積，其敏感性 與Choi等【10】報(bào)道的類似。 鑒于上述事實(shí)，一個(gè)新的分期建議分為4期[111， 即高尿酸血癥，無(wú)尿酸鹽晶體沉積；有尿酸鹽晶體沉 積，但無(wú)痛風(fēng)的臨床癥狀；間歇性痛風(fēng)；慢性痛風(fēng)。這 個(gè)新的分類意味著尿酸晶體沉積出現(xiàn)在痛風(fēng)發(fā)作之 前，痛風(fēng)是動(dòng)員先前沉積的晶體而觸發(fā)的，這與過(guò)去 的經(jīng)典理論完全相反，過(guò)去認(rèn)為尿酸晶體是在關(guān)節(jié) 中急性形成的。尿酸晶體的動(dòng)力學(xué)研究表明晶體生 長(zhǎng)十分緩慢。臨床上看到：①在短期降尿酸治療后， 不再出現(xiàn)藥物誘導(dǎo)性痛風(fēng)；②Lesh—Nyhan綜合征患 者盡管出生時(shí)就有很高的血尿酸水平，但在童年或 青春期前不會(huì)出現(xiàn)痛風(fēng)【1】。③腫瘤化療和腎功能衰竭 早期的患者可以有很高的血尿酸水平，但鮮有痛風(fēng) 發(fā)作。這些事實(shí)說(shuō)明，在痛風(fēng)出現(xiàn)前，有一個(gè)很長(zhǎng)的 高尿酸血癥期，支持晶體形成需要一個(gè)很長(zhǎng)時(shí)期的 學(xué)說(shuō)。 觀察痛風(fēng)的誘發(fā)因素也支持結(jié)晶預(yù)先形成這一 假說(shuō)。眾所周知降尿酸治療、急性感染、手術(shù)可降低 血尿酸，觸發(fā)尿酸鹽晶體部分溶解脫落而引發(fā)痛風(fēng)。 其他觸發(fā)因素，如飲酒或富嘌呤膳食因?yàn)樵黾幽蛩?水平，可以看作是支持急性結(jié)晶理論的，但有人提出 它們引發(fā)急性痛風(fēng)不是因?yàn)樗鼈円鸺毙阅蛩峤Y(jié) 晶，而是由于富含嘌呤的食物可能含有豐富的脂肪 酸，體外試驗(yàn)已證明脂肪酸可增強(qiáng)尿酸鹽晶體的促 炎特性【12J，是飽餐后急性痛風(fēng)發(fā)作的誘發(fā)劑【13】。 修改后的分期系統(tǒng)很清晰地把痛風(fēng)定位為一種 尿酸鹽晶體沉積的慢性病，而不僅是一個(gè)反復(fù)發(fā)作 的疾病。并強(qiáng)調(diào)為使尿酸鹽晶體溶解和治愈痛風(fēng)，針 對(duì)疾病的基本原因進(jìn)行治療是很重要的。加上越來(lái) 越的研究認(rèn)為高尿酸血癥與高血壓、心血管疾病、糖 尿病和代謝綜合征不無(wú)關(guān)系，目前降尿酸治療的指 征包括痛風(fēng)反復(fù)發(fā)作，肉眼可見(jiàn)痛風(fēng)石，關(guān)節(jié)損害或 腎痛風(fēng)石[53是否需要修正是一個(gè)值得考慮的問(wèn)題。3痛風(fēng)復(fù)發(fā)的預(yù)防 用降尿酸藥物治療初始，誘發(fā)痛風(fēng)急性發(fā)作是 一種常見(jiàn)的不良反應(yīng)【14]。為了防止痛風(fēng)復(fù)發(fā)，EULAR 和ACRt5閫建議啟動(dòng)降尿酸治療時(shí)應(yīng)使用預(yù)防性抗 炎藥物，甚至有人建議降尿酸治療前1～2周就開(kāi)始 低劑量秋水仙堿治療[141，有作者明確表示，除非使用 降尿酸藥物，否則不推薦預(yù)防性治療flq。而ACR指 南則建議117]，如果事先已用抗炎治療，在痛風(fēng)發(fā)作期 間可以開(kāi)始降尿酸治療(證據(jù)C)。據(jù)說(shuō)許多全科醫(yī)生認(rèn)為這樣做能增加患者依從性，因?yàn)?周后一 切恢復(fù)正常，許多患者不會(huì)再來(lái)。還有一個(gè)研究也 為這個(gè)建議提供了支持。在該研究中，57例急性痛 風(fēng)發(fā)作在7 d內(nèi)的患者被隨機(jī)分配接受別嘌呤醇300 mg／d組和安慰劑組。除此之外，前10 d所有 患者均接受吲哚美辛50 mg，每日3次；秋水仙堿0．6 mg每日2次。從第11天開(kāi)始，所有患者均接受 別嘌呤醇300 mg／d，停用吲哚美辛，秋水仙堿維持不 變，連續(xù)30 d。痛風(fēng)復(fù)發(fā)率在別嘌呤醇組為26例中2例(7．7％)，分別出現(xiàn)在第8，30天，安慰劑組25例 中3例(12．0％)，分別出現(xiàn)在第16，20，30天，2組相 比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(降0．61)【181。然而，該試驗(yàn)樣本 小，最后只有51例，說(shuō)服力不強(qiáng)。Bardin和Richette [191對(duì)這個(gè)建議很驚奇，他們認(rèn)為這樣做就無(wú)法更好 地估測(cè)基線尿酸水平值，因?yàn)樵谕达L(fēng)發(fā)作期間尿酸 水平常常是降低的，他們也擔(dān)心這樣做可能引發(fā)嚴(yán) 重的多關(guān)節(jié)炎。本人同意這個(gè)觀點(diǎn)，高尿酸血癥本身 不是一個(gè)急癥，沒(méi)必要冒痛風(fēng)復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)匆匆用藥， 患者的依從性要靠給患者提供足夠的信息，充分說(shuō) 明來(lái)解決。但如果患者處于慢性痛風(fēng)期，大部分時(shí)間處于疼痛狀態(tài)，則可考慮該建議。 至于推薦的預(yù)防持續(xù)時(shí)間也不盡一致。ACR指 南推薦大多數(shù)情況下預(yù)防6個(gè)月；或如患者沒(méi)有肉 眼可見(jiàn)的痛風(fēng)石，尿酸水平達(dá)標(biāo)后再維持3個(gè)月；或 尿酸水平達(dá)標(biāo)，體檢發(fā)現(xiàn)的結(jié)石消散后再維持6個(gè) 月【15】。也有人建議秋水仙堿治療持續(xù)6個(gè)月，或者直至肉眼可見(jiàn)的痛風(fēng)石消散【14】。還有人建議低劑量秋 水仙堿預(yù)防直到尿酸水平穩(wěn)定在或低于目標(biāo)值(包 括有痛風(fēng)結(jié)石者)剛，還有的建議預(yù)防通常持續(xù)到血 清尿酸值維持在正常范圍內(nèi)，并且在3-6個(gè)月內(nèi)無(wú) 急性痛風(fēng)發(fā)作【1q。 這里有一個(gè)可執(zhí)行性和必要性的問(wèn)題。很難想 象患者能堅(jiān)持用秋水仙堿或消炎止痛藥預(yù)防3-6個(gè) 月甚至長(zhǎng)達(dá)幾年。經(jīng)濟(jì)損失暫且不說(shuō)，長(zhǎng)期服用秋水 仙堿或消炎止痛藥會(huì)引起藥物不良反應(yīng)，尤其是老 年人或肝功能、腎功能不全者。 再談必要性。眾所周知，剛開(kāi)始使用降尿酸藥物 時(shí)，血清和滑液中尿酸鹽水平急劇降低會(huì)引起痛風(fēng) 發(fā)作【21．221。事實(shí)上，降尿酸作用越強(qiáng)，出現(xiàn)急性痛風(fēng)的 可能越大[161，例如，在用Pegloticase治療的前幾個(gè)月，80％患者出現(xiàn)急性痛風(fēng)[231。與之相反，大多數(shù)人認(rèn) 為，降尿酸治療初始劑量低，緩慢增加劑量是復(fù)發(fā)預(yù) 防的一個(gè)組成部分，支持“低劑量開(kāi)始，緩慢加量的” 策略㈣。在對(duì)患者進(jìn)行教育后，降尿酸藥物緩慢加 量，很多患者選擇不用預(yù)防性抗炎藥，也沒(méi)有遭遇更 多的復(fù)發(fā)125I。 筆者的做法是，在降尿酸治療時(shí)對(duì)患者進(jìn)行充 分說(shuō)明，以低量開(kāi)始，比如苯溴馬隆12．5～25 mg／d或 別嘌醇50 mg／d，直至使血尿酸值達(dá)標(biāo)。不用預(yù)防痛 風(fēng)復(fù)發(fā)的藥物，但讓患者持藥備用。囑患者如遇痛風(fēng) 發(fā)作，則按急性痛風(fēng)盡早治療。近一兩年一直如此處 理，尚未有回饋痛風(fēng)復(fù)發(fā)者。說(shuō)明緩慢增加藥物劑量是降低尿酸過(guò)程中減少發(fā)作風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)鍵。然而，由于 缺乏對(duì)照組，進(jìn)一步的評(píng)估是十分必要的。

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